Actividades analgésicas y antipiréticas del ácido 4-hidroxiisoftálico

Ácido 4-HIDROXIISOFTALIOes un subproducto de la fabricación de ácido salicílico por la reacción de Kolbe-Schmitt y se ha descubierto que es un componente principal del&# 39, polvo marrón' residuos del proceso de sublimación para la purificación de ácido salicílico1 • Análisis de una muestra típica de&# 39, polvo marrón' mostró que contenía un 10 por ciento de ácido salicílico, un 82 por ciento de ácido 4-hidroxiisoftálico y un 3 por ciento de ácido 2-hidroxiisoftálico, junto con algún material inorgánico.

Por tanto, de esta fuente hay potencialmente disponible una cantidad considerable de ácido 4-hidroxiisoftálico, cuya química se está investigando como parte de un programa de investigación sobre la reacción de Kolbe-Schmitt en el Laboratorio de Investigación Química •. Considerando su similitud estructural con el ácido salicílico, en el Laboratorio de Investigación Química se sugirió que el ácido 4-hidroxiisoftálico también podría poseer propiedades farmacológicas similares. En consecuencia, en febrero de 1954 se inició una investigación farmacológica en Ware y, dado que los resultados fueron favorables, también se llevaron a cabo estudios bioquímicos.

En los experimentos iniciales, los fármacos se administraron por vía intraperitoneal, suspendiéndose aspirina y derivados del ácido ftálico en un 5% de goma arábiga. En las pruebas analgésicas, se utilizó una forma simplificada del analgesiómetro de Green, Young y Godfrey3, que mide las respuestas en términos de la presión, aplicada en la punta de la cola, necesaria para provocar un chillido en una rata joven. Este método mostró que el ácido 4-hidroxiisoftálico indudablemente posee propiedades analgésicas, siendo su dosis efectiva media 303 (límites 261-353) mgm. por kgm. En pruebas comparativas, mostró el 4 · 1 (límites 3 · 2-5 · 5) por ciento de la actividad de la codeína. La dosis letal mediana (LD50) para ratas jóvenes fue de 1.071 (límites 968-1.185) mgm. por kgm., y una dosis de 600 mgm. por kgm. fue tolerado por las ochenta y siete ratas que lo recibieron. La comparación de la DL50 del ácido 4-hidroxiisoftálico con las cifras correspondientes publicadas para la codeína4 indica que posee aproximadamente el 10 por ciento de la toxicidad de la codeína. En comparación con el ácido 4-hidroxiisoftálico, la aspirina fue más tóxica y menos eficaz. La LD50 fue 541 (límites 485-603) mgm. por kgm., y una dosis de 300 mgm. por kgm., que fue tolerado por todas las ratas, no mostró ningún efecto analgésico, aunque las dosis más altas parecieron hacerlo. En pruebas comparativas de actividad antipirética en conejos, se encontró que el ácido 4-hidroxiisoftálico era casi tan eficaz como la aspirina para contrarrestar la fiebre causada por una preparación de pirógeno de Proteus vulgaris.

Dado que el ácido 4-hidroxiisoftálico prometía tener un valor clínico de un tipo similar, pero superior, a la aspirina, se llevó a cabo una prueba de toxicidad crónica administrando el fármaco al 0,5% y al 1,0% en la dieta a ratones durante un período de tiempo. período de catorce semanas. En este experimento, mostró una toxicidad muy baja, del mismo orden que la aspirina, que se utilizó como referencia. También se realizaron pruebas analgésicas con ácidos 2-hidroxiisoftálico, ftálico, tereftálico e isoftálico. El 2-hidroxiácido fue aproximadamente equipotente al 4-hidroxi, mientras que los ácidos no sustituidos mostraron una ligera actividad.

Las investigaciones preliminares sobre la excreción de ácido 4-hidroxiisoftálico por ratas mostraron que dentro de las 24 horas. alrededor del 40 por ciento de una dosis de 10 mg. La dosis administrada por sonda gástrica se excreta sin cambios en la orina y alrededor del 25 por ciento en las heces. El método de estimación se basó en el color púrpura rojizo que se forma cuando se permite que el ácido reaccione con el nitrato férrico. La hidrólisis ácida no logró aumentar la cantidad de ácido 4-hidroxiisoftálico libre, lo que sugiere la ausencia de ciertas formas conjugadas en la orina, mientras que la ausencia de otros posibles metabolitos, como los ácidos salicílico, p-hidroxibenzoico y gentísico, se demostró mediante papel. electroforesis. Se están realizando ensayos clínicos para investigar las posibles aplicaciones terapéuticas de estos hallazgos.